孕甾皂苷主要大量存在于夾竹桃科植物，具有多樣顯著(zhù)的生理活性。它們由孕甾和糖鏈組成，糖鏈部分含有大量2,6-二脫氧糖。在之前的研究中，俞飚團隊完成了一系列結構復雜的孕甾皂苷的化學(xué)全合成，包括具有顯著(zhù)抑制食欲功效的火地亞仙人掌皂苷；并與上海藥物所謝欣團隊合作鑒定了其中的四糖苷成分GF是GPR119受體的選擇性激動(dòng)劑（Proc. Natl. Acad. Sci. USA,?2014,111,14571–14576），與復旦大學(xué)黨永軍等合作鑒定了另一三糖苷成分P57為Vb6激酶的選擇性抑制劑（Nature Commun.?2023,14:5984）；二種成分通過(guò)二個(gè)靶點(diǎn)協(xié)同導致該植物的強烈抑制食欲功效。

具有消炎功效的中藥酸葉膠藤（Ecdysanthera rosea）及相關(guān)植物中含有大量孕甾皂苷，被分離鑒定的包括ecdysosides A、B、F及同系物ecdysantheroside A等。這些分子具有獨特的18,20-內酯結構及高度氧化的D環(huán)。俞飚團隊基于匯聚式合成策略，分別合成了其中的孕甾苷元和2,6-二脫氧糖鏈片段，隨后利用“俞氏”糖苷化反應進(jìn)行組裝，完成了目標分子的全合成。然而，合成化合物與報道的天然產(chǎn)物的譜學(xué)數據并不吻合。

為了確證天然分子的結構，團隊合成了對應ecdysantheroside A的所有可能的八個(gè)2,6-二脫氧糖苷立體異構體。通過(guò)核磁數據的比對，將ecdysantheroside A的報道結構從d-磁麻糖苷修正為d-齊墩果糖苷。進(jìn)一步通過(guò)核磁數據分析和全合成，解析了三糖苷ecdysosides B和F的真實(shí)結構，確證其末端糖基分別為d-齊墩果糖和d-迪吉糖。

在標準的活性篩選實(shí)驗中，部分合成的天然產(chǎn)物和類(lèi)似物表現出了顯著(zhù)的抗腫瘤、免疫抑制、抗炎及抗ZIKV病毒活性。

圖1 酸葉膠藤孕甾皂苷的結構修正和活性評價(jià)

這一工作凸顯了團隊發(fā)展的2-脫氧-β-吡喃糖苷鍵構建方法的實(shí)用性。合成的2,6-二脫氧-β-吡喃糖苷的所有八個(gè)立體異構體的核磁數據將為天然孕甾糖苷及相關(guān)分子的結構鑒定提供可靠參照。而該類(lèi)孕甾皂苷展現的多種生物活性為下一步的化學(xué)生物學(xué)研究提供了的源頭。

近日，相關(guān)結果以“Merging total synthesis and NMR technology for deciphering the realistic structure of natural 2,6-dideoxyglycosides”為題發(fā)表于Sci. Adv.（2024,10,eadn1305）。論文第一作者為張曌倫博士，他于2023年畢業(yè)于中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所俞飚團隊。生物活性測試工作由上海藥物研究所唐煒團隊完成。相關(guān)工作得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院和上海市科委的資助。

原文鏈接二維碼：