Sitemap: http://www.medrolpl.com/sitemap.xml
科技動(dòng)態(tài)

上海有機所交叉中心揭示葡萄糖感知與非經(jīng)典焦亡之間的分子聯(lián)接

發(fā)布時(shí)間:2024-06-07中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心

細胞的營(yíng)養狀況和細胞焦亡的發(fā)生對宿主抵御感染至關(guān)重要。越來(lái)越多的證據表明,宿主細胞的營(yíng)養狀況變化,如葡萄糖水平變化,對其應對病原體感染十分關(guān)鍵。在細菌感染過(guò)程中,宿主細胞葡萄糖水平可能會(huì )發(fā)生改變。這種變化可能是宿主免疫防御的一部分,因而是有益的;但也可能是感染后難以避免的不良后果。事實(shí)上,葡萄糖水平變化因不同的病原體感染而異,或促進(jìn)或抑制感染。細胞焦亡是一種受調控的細胞死亡過(guò)程,宿主細胞通過(guò)焦亡誘導炎癥反應,有助于宿主細胞的免疫防御。然而,在微生物感染期間,宿主細胞的營(yíng)養狀況變化與焦亡之間的分子聯(lián)接尚不清楚。

2024年6月 6日,中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超團隊在Nature Microbiology在線(xiàn)發(fā)表了題為“Yersinia infection induces glucose depletion and AMPK-dependent inhibition of pyroptosis in mice”的研究論文,揭示了葡萄糖感知和耶爾森氏菌誘導的非經(jīng)典焦亡之間的分子聯(lián)接,以及耶爾森氏菌通過(guò)干擾宿主細胞葡萄糖穩態(tài)來(lái)逃逸宿主細胞焦亡免疫防御作用的分子機制。

AMPK是一種細胞內絲氨酸/蘇氨酸激酶,也是一個(gè)對代謝應激做出反應的中央能量傳感器。AMPK除了可以感知細胞內下降的能量狀態(tài)而被激活,其還可以通過(guò)感知葡萄糖的水平而被激活。在微生物感染期間,宿主細胞被感染后,需要大量的能量來(lái)驅動(dòng)免疫應答。因此,大多數細胞內病原菌感染都涉及激活宿主的AMPK。

在這項研究中,研究人員發(fā)現在耶爾森氏菌感染的早期階段,耶爾森氏菌可以通過(guò)誘導宿主免疫細胞(如巨噬細胞)內糖酵解水平急劇升高,使得巨噬細胞內葡萄糖水平和小鼠血糖水平迅速而顯著(zhù)地下降,最終過(guò)度激活宿主體內的AMPK(圖1)。

通常情況下,宿主細胞被耶爾森氏菌感染后可以激活RIPK1-caspse-8-GSDMD 介導的非經(jīng)典焦亡通路,以限制耶爾森氏菌感染。然而,研究人員發(fā)現,宿主細胞內激活的AMPK可以直接對RIPK1內高度保守的S321位點(diǎn)進(jìn)行抑制型的磷酸化修飾,從而限制其激酶活性和隨后的caspase-8的激活,從而抑制細胞焦亡的發(fā)生(圖1),并促進(jìn)宿主感染的不良反應。

圖1. 耶爾森氏菌通過(guò)干擾宿主細胞葡萄糖穩態(tài)激活AMPK逃逸RIPK1介導的細胞焦亡的分子機制

與之相一致的是,研究人員通過(guò)使用AMPK激動(dòng)劑或葡萄糖缺乏等手段來(lái)過(guò)度激活小鼠體內的AMPK時(shí),均會(huì )加重小鼠被耶爾森氏菌感染的程度。而在巨噬細胞中敲除AMPK或在耶爾森氏菌感染期間給小鼠補充葡萄糖來(lái)抑制AMPK的活性,則可以顯著(zhù)促進(jìn)小鼠抵抗耶爾森氏菌的感染。

總之,這項研究探究了在耶爾森氏菌感染過(guò)程中,葡萄糖穩態(tài)改變引起AMPK激活,進(jìn)而對宿主RIPK1依賴(lài)的細胞焦亡的調控作用。并且進(jìn)一步闡明了病原體感染對宿主細胞營(yíng)養狀態(tài)變化的調控作用,以及這種變化對宿主細胞免疫防御的調節作用。這項研究的發(fā)現提示,臨床上病人營(yíng)養狀況和血糖水平的維持可能對治療耶爾森氏菌感染具有重要意義。

中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心許代超研究員為該文通訊作者,中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心博士生楊元鑫和方鴻文為該文共同第一作者。中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心朱正江研究員、單冰副研究員等人為該工作提供了寶貴的幫助。


原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41564-024-01734-6


附件下載: