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科技動(dòng)態(tài)

上海有機所在活性小分子高效創(chuàng )制方向取得新進(jìn)展:酸葉膠藤孕甾皂苷的化學(xué)全合成、結構修正和活性評價(jià)

發(fā)布時(shí)間:2024-04-17生命過(guò)程小分子調控全國重點(diǎn)實(shí)驗室

孕甾皂苷主要大量存在于夾竹桃科植物,具有多樣顯著(zhù)的生理活性。它們由孕甾和糖鏈組成,糖鏈部分含有大量2,6-二脫氧糖。在之前的研究中,俞飚團隊完成了一系列結構復雜的孕甾皂苷的化學(xué)全合成,包括具有顯著(zhù)抑制食欲功效的火地亞仙人掌皂苷;并與上海藥物所謝欣團隊合作鑒定了其中的四糖苷成分GF是GPR119受體的選擇性激動(dòng)劑(Proc. Natl. Acad. Sci. USA,?2014,111,14571–14576),與復旦大學(xué)黨永軍等合作鑒定了另一三糖苷成分P57為Vb6激酶的選擇性抑制劑(Nature Commun.?2023,14:5984);二種成分通過(guò)二個(gè)靶點(diǎn)協(xié)同導致該植物的強烈抑制食欲功效。

具有消炎功效的中藥酸葉膠藤(Ecdysanthera rosea)及相關(guān)植物中含有大量孕甾皂苷,被分離鑒定的包括ecdysosides A、B、F及同系物ecdysantheroside A等。這些分子具有獨特的18,20-內酯結構及高度氧化的D環(huán)。俞飚團隊基于匯聚式合成策略,分別合成了其中的孕甾苷元和2,6-二脫氧糖鏈片段,隨后利用“俞氏”糖苷化反應進(jìn)行組裝,完成了目標分子的全合成。然而,合成化合物與報道的天然產(chǎn)物的譜學(xué)數據并不吻合。

為了確證天然分子的結構,團隊合成了對應ecdysantheroside A的所有可能的八個(gè)2,6-二脫氧糖苷立體異構體。通過(guò)核磁數據的比對,將ecdysantheroside A的報道結構從d-磁麻糖苷修正為d-齊墩果糖苷。進(jìn)一步通過(guò)核磁數據分析和全合成,解析了三糖苷ecdysosides B和F的真實(shí)結構,確證其末端糖基分別為d-齊墩果糖和d-迪吉糖。

在標準的活性篩選實(shí)驗中,部分合成的天然產(chǎn)物和類(lèi)似物表現出了顯著(zhù)的抗腫瘤、免疫抑制、抗炎及抗ZIKV病毒活性。

圖1 酸葉膠藤孕甾皂苷的結構修正和活性評價(jià)

這一工作凸顯了團隊發(fā)展的2-脫氧-β-吡喃糖苷鍵構建方法的實(shí)用性。合成的2,6-二脫氧-β-吡喃糖苷的所有八個(gè)立體異構體的核磁數據將為天然孕甾糖苷及相關(guān)分子的結構鑒定提供可靠參照。而該類(lèi)孕甾皂苷展現的多種生物活性為下一步的化學(xué)生物學(xué)研究提供了的源頭。

近日,相關(guān)結果以“Merging total synthesis and NMR technology for deciphering the realistic structure of natural 2,6-dideoxyglycosides”為題發(fā)表于Sci. Adv.2024,10,eadn1305)。論文第一作者為張曌倫博士,他于2023年畢業(yè)于中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所俞飚團隊。生物活性測試工作由上海藥物研究所唐煒團隊完成。相關(guān)工作得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院和上海市科委的資助。

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