上海有機所交叉中心團隊揭示了細胞焦亡的時(shí)空調控機制
細胞焦亡（pyroptosis）是一種由gasdermin介導的裂解性的程序性細胞死亡方式。Gasdermin D（GSDMD）是gasdermin家族中研究最廣泛的成員，在宿主抵抗病原體免疫中發(fā)揮重要作用。在經(jīng)典的細胞焦亡中，焦亡刺激誘導炎癥小體激活后，GSDMD被炎性caspase剪切，釋放出活性氨基末端片段（GSDMD-NT），隨后GSDMD-NT轉移到細胞質(zhì)膜，發(fā)生構象變化并寡聚，形成一個(gè)插膜的孔狀結構。通過(guò)該孔道，細胞分泌大量促炎細胞因子如白細胞介素IL-1β等，引發(fā)強烈的炎癥反應并誘導免疫細胞發(fā)生焦亡。
GSDMD作為介導細胞焦亡的關(guān)鍵因子，其剪切和寡聚受到嚴密調控。盡管體外的結構研究已表征GSDMD和caspase之間的相互作用，但在焦亡刺激后這種酶-底物復合物是如何形成的尚不清楚。此外，體外實(shí)驗已證明GSDMD-NT具有脂質(zhì)結合能力和寡聚化能力，但在細胞內GSDMD的剪切、質(zhì)膜轉位和寡聚如何在時(shí)間和空間上被協(xié)調是領(lǐng)域內尚未解決的重要科學(xué)問(wèn)題。
2024年3月27日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心許代超團隊在Nature Cell Biology發(fā)表了題為“A palmitoylation-depalmitoylation relay spatiotemporally controls GSDMD activation in pyroptosis”的研究論文，揭示了一種由S-棕櫚?；?去棕櫚?；恿λ閷У募毎雇稣{控機制。這種接力機制以時(shí)空依賴(lài)性的方式控制GSDMD的剪切、質(zhì)膜轉位和寡聚。
S-棕櫚?；且环N通過(guò)硫酯鍵將棕櫚酸共價(jià)連接到蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基上的翻譯后修飾，可增加蛋白質(zhì)的疏水性，從而調控蛋白質(zhì)的膜易位、膜結合、構象變化、穩定性以及與其他蛋白質(zhì)的相互作用等過(guò)程。多種刺激可觸發(fā)蛋白質(zhì)發(fā)生棕櫚?；腿プ貦磅；?，以類(lèi)似于蛋白質(zhì)磷酸化和泛素化的方式調節蛋白質(zhì)的功能。
研究人員發(fā)現，在細胞焦亡過(guò)程中，鼠源GSDMD在氨基末端結構域的保守Cys192殘基上發(fā)生可逆性S-棕櫚?；揎?。在巨噬細胞中，多種刺激均會(huì )誘導GSDMD發(fā)生棕櫚?；?，該過(guò)程由棕櫚酰轉移酶DHHC7介導。這種修飾增強了GSDMD與caspase的相互作用，從而促進(jìn)了GSDMD的剪切（圖1）。進(jìn)一步分析發(fā)現棕櫚?；軌蛟诳臻g上促進(jìn)剪切后形成的活性GSDMD-NT從細胞質(zhì)易位到細胞質(zhì)膜上（圖1）。
鑒于棕櫚?；揎棿龠M(jìn)GSDMD的剪切和膜易位，進(jìn)而促進(jìn)細胞焦亡，研究人員預期去棕櫚?；揎棏种萍毎雇?，即抑制去棕櫚?；揎棿龠M(jìn)細胞焦亡。但有趣的是，敲除具有去棕櫚?；饔玫孽；蝓ッ窤PT2卻抑制了細胞焦亡，但不影響GSDMD的剪切以及GSDMD-NT的膜易位。這引起研究人員關(guān)注到與成孔活性直接關(guān)聯(lián)的GSDMD-NT的寡聚。分析發(fā)現，GSDMD-NT可由定位于細胞質(zhì)膜上的APT2去除棕櫚?；鶊F，釋放出Cys192殘基，促進(jìn)其他修飾如活性氧ROS對Cys192位點(diǎn)的氧化作用，從而介導GSDMD-NT的寡聚（圖1）。所以GSDMD的棕櫚?；腿プ貦磅；兄诖龠M(jìn)細胞焦亡。研究人員發(fā)現，抑制棕櫚?；蛘呷プ貦磅；^(guò)程均可有效保護小鼠免受脂多糖LPS誘導的膿毒性休克，并能夠以GSDMD依賴(lài)的方式增加小鼠對細菌感染的敏感性。
圖1. “棕櫚?；?去棕櫚?；恿Α睍r(shí)空依賴(lài)性地調控GSDMD剪切、膜轉運和寡聚的分子機制模式圖
總之，這項研究揭示了DHHC7介導的棕櫚?；虯PT2介導的去棕櫚?；越恿Φ姆绞皆跁r(shí)間和空間上調控GSDMD的剪切、膜易位和寡聚，進(jìn)而促進(jìn)GSDMD的激活和細胞焦亡的分子機制（圖1）。該研究將為以蛋白棕櫚?；瘎?dòng)態(tài)修飾為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物治療感染性疾病的策略提供了科學(xué)依據。
中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心許代超研究員為該文通訊作者，中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心博士生張娜、楊元鑫和蘇州大學(xué)張健副教授為該文共同第一作者。中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心譚立研究員、陳忠文研究員等人為該工作提供了寶貴的幫助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-024-01397-9
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